洪武十三年，沐英总陕西兵出塞，扫荡亦集乃蒙元残余势力。渡黄河，涉流沙，登贺兰山，生擒元国公等多人。再拜征南右副将军，同永昌侯蓝玉从大将军傅友德取云南。元梁王帖木儿不花以十余万兵马拒于曲靖，沐英出奇谋两路夹击，尽张疑帜，大败元军，长驱入云南，梁王走死。接着，下点苍山、洱海，拔大理，擒段氏，与傅友德会兵滇池，分道平扫乌撒、东川、建昌、芒部诸附元叛蛮，再败二十万围困昆明的土兵。大将军傅友德盛赞沐英之功，于是留沐英镇守滇中。而后的近十年间，沐英又多次平定附元诸部的叛乱，最多时的叛军号曰三十万众。
沐英是个不苟言笑的人，治军之威严一如他的秉性，但有恩士卒、礼贤下士在军中也出了名，难得的是，闲暇时则手不释卷，延请诸儒讲说经史。他在云南的几年，简守令，课农桑，百务俱举，垦田多至百余万亩。通盐井之利以来商旅，辨方物之菲以定贡税，计户籍人头之数以均力役。在太祖的二十多个养子中，只有沐英勋劳最耀。
洪武十五年，马皇后病逝，那是一位对他有着再造母恩的养母啊，想起幼时的谆谆教诲和一针一线，沐英在大理前线的军营里竟哭了三天三夜，呕血数升。洪武二十五年，与他有着生死之交的小弟弟——当朝的皇太子朱标又英年早逝。沐英痛彻心扉，心力交瘁至不能自拔。
他是个重情重义的人，太祖给他武功、给他爵位，却不能给他世间金不换的亲情。而今，给他亲情、给他亲兄弟般情谊的两个人，最爱他、疼他的养母去了，最要好的弟弟又走了，以致他茶饭不进，大悲大恸伤于心肺，深于骨髓，竟染疾而逝，年仅四十八岁，太祖痛悼，追封黔宁王。沐英的长子沐春十七岁就跟随父亲征战西番、云南各部，常常是第一个登城，砍将拔旗，堪称英武。沐英死后，他袭爵西平侯后继续镇守云南，雄韬伟略，旗常炳耀，颇有父亲遗风。新辟田地三十多万亩，又大修屯政，凿河灌溉，百姓复业者五千余户，其间，多次平定叛蛮之乱。然一夜间暴毙，才三十六岁。因膝下无子，便由二弟沐晟袭爵西平侯，这已是建文元年了。
父亲沐英四十八岁因何而亡，沐晟心里再清楚不过，沐家和朱家、尤其和太子朱标一家就如同一家人。靖难之役起，沐晟却犹豫了，没有坚定地站在朱标的儿子建文皇帝一边，因为他担心，一旦燕王胜了，沐家的一切就没有了。踌躇的日子里，他下定了决心，反正是天高皇帝远，声援建文帝，实则他是在观望，看来看去，越看就越觉着自己的路子是正确的。燕王一即位，他马上脱离了父兄结好朱标一族的阵线，祝贺新帝登基的奏章很快就到了南京。
起初，永乐对沐家及沐晟并不放心。沐氏一家都在云南，这不大好，所以，永乐一即位，就把常宁公主嫁给了沐英的四子、也就是沐晟的四弟沐昕，冠冕堂皇地把沐家的一个重要的亲人召回了京师居住。接着，他又把建文年间被囚的岷王朱楩放归云南，也有相互掣肘和监视的意思。想不到，岷王所为太过拙劣，竟与沐晟交恶，互相揭短，奏章雪片一样飞往南京。永乐袒护弟弟，下旨责诫了沐晟，话里话外透着不信任，让他感到了莫大的危机。
沐晟便在皇帝身边的太监和大臣上下功夫，终于，皇上的看法慢慢改变了。和张辅一起平定交趾给了沐晟一次绝佳的表现机会，辅助张辅连连奏捷，因而晋封黔国公，内廷的美言和南疆的战功终于使永乐皇帝信任他了。
历史的渊源和云南的偏僻，加上风风雨雨的传言，永乐还是怀疑建文有去投奔沐晟的可能，所以和胡濙说了自己的疑虑。但胡濙到的时候，交趾打得正酣，除永乐六年夏第一次平乱大捷回京师受封外，沐晟基本都在前线，承父兄之威而无父兄之能，只要留他一人在交，他就打不了胜仗，连个现状都不能维持。张辅一到，所向披靡，秋风扫落叶般就把叛寇荡平了，沐晟感觉很没面子。为争一口气，一面在交址前线死扛着，一面遣幕僚长期蹲守京师，窥探朝堂动向，这才有了寻机把爱女沐清溪嫁给赵王的故事。